Ο Στέφανος Μάνος είχε μακρά παρουσία στην πολιτική και στον δημόσιο διάλογο, με βασικούς άξονες των θέσεών του την οικονομία, τον περιορισμό του κράτους, τις διαρθρωτικές μεταρρυθμίσεις και την αξιολόγηση στον δημόσιο τομέα.
Η πολιτική του διαδρομή ξεκίνησε το 1977, όταν εξελέγη για πρώτη φορά βουλευτής με τη Νέα Δημοκρατία. Παρέμεινε ενεργός στην κοινοβουλευτική πολιτική έως το 2007 και κατά τη διάρκεια της πορείας του ανέλαβε σειρά σημαντικών κυβερνητικών θέσεων.
Στις κυβερνήσεις του Κωνσταντίνου Καραμανλή διετέλεσε υφυπουργός Δημοσίων Έργων και στη συνέχεια υπουργός Χωροταξίας, Οικισμού και Περιβάλλοντος. Στην κυβέρνηση του Γεωργίου Ράλλη ανέλαβε το υπουργείο Βιομηχανίας και Ενέργειας, ενώ επί πρωθυπουργίας Κωνσταντίνου Μητσοτάκη διετέλεσε, μεταξύ άλλων, υπουργός Περιβάλλοντος, Χωροταξίας και Δημοσίων Έργων, καθώς και υπουργός Εθνικής Οικονομίας και Οικονομικών.
Το 1999 ίδρυσε το κόμμα των Φιλελευθέρων, ενώ το 2009 συμμετείχε στην ίδρυση της Δράσης. Ακόμη και μετά την αποχώρησή του από την ενεργό κοινοβουλευτική πολιτική, συνέχισε να παρεμβαίνει συστηματικά στη δημόσια συζήτηση, καταθέτοντας τις απόψεις του για την οικονομία και τη λειτουργία του κράτους.
Για τη δημόσια προσφορά του είχε τιμηθεί από τη Γαλλική Δημοκρατία με τον τίτλο του Ιππότη της Λεγεώνας της Τιμής.
Ο Στέφανος Μάνος ήταν παντρεμένος και είχε πέντε παιδιά.