Σε ηλικία 6 ετών αρρώστησε από πολιομυελίτιδα, με αποτέλεσμα το ένα της πόδι να μείνει ημιπαράλυτο. Με πείσμα και διάθεση για μόρφωση, καταφέρνει το 1922 να γίνει δεκτή στο Preparatoria, το σημαντικότερο εκπαιδευτικό ίδρυμα του Μεξικού, όπου είναι ένα από τα 35 κορίτσια σε σύνολο 2.000 μαθητών. Στη σχολή πρόκειται να γνωρίσει τον μελλοντικό σύζυγό της, τον ζωγράφο τοίχων Ντιέγκο Ριβέρα, ο οποίος είχε αναλάβει να ζωγραφίσει έναν τοίχο του ιδρύματος.
 
Το 1925, η Κάλο υπέστη ένα σοβαρό ατύχημα, που καθόρισε την υπόλοιπη ζωή της. Το λεωφορείο στο οποίο επέβαινε συγκρούστηκε με ένα τραμ, με αποτέλεσμα να τραυματιστεί σοβαρά στο δεξί της πόδι και τη λεκάνη της. Το ατύχημα εξάλειψε κάθε ελπίδα της να γίνει μητέρα, γεγονός που κατάφερε να αποδεχτεί πολλά χρόνια αργότερα. Το 1926, και ενώ βρισκόταν σε ανάρρωση, ζωγράφισε το πορτραίτο της. Το τελευταίο αποτελεί την αρχή μιας νέας σειράς πινάκων, όπου καταγράφει τα γεγονότα της ζωής της και τις συναισθηματικές της αντιδράσεις σε αυτά.

Το 1929 έδειξε τη δουλειά της στον Ντιέγκο Ριβέρα, τον οποίο είχε γνωρίσει στους καλλιτεχνικούς κύκλους του Μεξικού που σύχναζε. Την ίδια χρονιά παντρεύτηκαν.

Ο Ριβέρα ήταν ήδη αναγνωρισμένος ζωγράφος και οι τοιχογραφίες του είχαν μεγάλη ζήτηση στις Η.Π.Α.. Το ζευγάρι μετακόμισε στο Σαν Φρανσίσκο και αργότερα στο Ντητρόιτ. Εκεί η Φρίδα απέβαλλε, η θλίψη της για τις αποβολές της αποτυπώνεται στους πίνακες “Αποβολή στο Ντητρόιτ” και “Νοσοκομείο Χένρι Φόρντ”.

Κατά τη διάρκεια της ζωής της η Φρίντα Κάλο ήταν κυρίως γνωστή ως γυναίκα του Ριβέρα και όχι ως ξεχωριστή καλλιτέχνης. Το 1938 ο Αντρέ Μπρετόν γνώρισε την Κάλο και τον Ριβέρα κατά το ταξίδι του στο Μεξικό. Εκείνος εντυπωσιάστηκε από τη δουλειά της, την κάλεσε να πάρει μέρος στην έκθεση μαζί με άλλους σουρρεαλιστές ζωγράφους και οργάνωσε μια έκθεση της προσωπικής της δουλειάς στο Παρίσι.

Η τέχνη της ήταν «σαν κορδέλα τυλιγμένη γύρω από βόμβα», είχε παρατηρήσει ο Μπρετόν.

Εκείνη ωστόσο τόνισε πως οι πίνακές της δεν ήταν όνειρα, αλλά η δική της πραγματικότητα. Στη διάρκεια της ζωής της πραγματοποίησε τρεις μόνο εκθέσεις: στο Παρίσι, στη Νέα Υόρκη και στο Μεξικό
.

Το 1939 χώρισε προσωρινά από τον Ριβέρα και αποσύρθηκε στο Μεξικό, στο “Γαλάζιο Σπίτι”. Εκεί ζωγράφισε τον πίνακα “Οι δύο Φρίδες”, στον οποίο απεικονίζει το δίλημμά της για το διαζύγιο. Σε όλη τη διάρκεια του 1939 διατηρούσε εξωσυζυγική σχέση με τον Νίκολας Μάρεϊ, τον οποίο είχε γνωρίσει μαζί με τον Ριβέρα στη Νέα Υόρκη. Σύντομα μετά το διαζύγιο, το 1940 χώρισε με τον Μάρεϊ και ξαναπαντρεύτηκε με τον Ριβέρα.

Η υγεία της επιδεινώνεται διαρκώς και από το 1944 και μετά, η Κάλο υποβάλλεται σε αρκετές εγχειρίσεις στη λεκάνη και το πόδι. Στις αρχές του 1950, η ψυχική της κατάσταση είναι κρίσιμη, με αποτέλεσμα να εισαχθεί σε νοσοκομείο της πόλης του Μεξικού για ένα περίπου χρόνο. Την περίοδο αυτή, η καλλιτεχνική της φήμη αυξάνει περισσότερο στις ΗΠΑ απ' ότι στο Μεξικό. Γίνεται αποδεκτή από τα μεγαλύτερα μουσεία των ΗΠΑ, ενώ το 1946 λαμβάνει υποτροφία από τη μεξικανική κυβέρνηση, καθώς και το επίσημο βραβείο της Ετήσιας Εθνικής Έκθεσης.

Μετά την επιστροφή της από το νοσοκομείο, τα έργα της είναι περισσότερο χαοτικά εξαιτίας της επίδρασης των παυσίπονων και του ποτού. Το 1954 πραγματοποιεί την πρώτη και μοναδική έκθεσή της στη χώρα της. Την ίδια χρονιά, ακρωτηριάζουν το δεξί της πόδι, που απειλούταν από γάγγραινα. Πρόκειται για ένα ισχυρό χτύπημα, σύντομα όμως ξαναστέκεται στα πόδια της.
 
Η τελευταία της δημόσια εμφάνιση είναι τον Ιούλιο του 1954, σε μια κομουνιστική διαδήλωση κατά της ανατροπής του αριστερού προέδρου της Γουατεμάλας, Jacobo Arbenz. Η Φρίντα Κάλο πέθανε στον ύπνο της, λίγο καιρό αργότερο. Τα τελευταία της λόγια στο ημερολόγιό της ήταν: «Ελπίζω το τέλος να είναι χαρούμενο και ελπίζω να μην επιστρέψω ποτέ ξανά. Φρίντα».
Το 2010, η κυβέρνηση του Μεξικού, σε αναγνώριση της συνεισφοράς της Φρίντα Κάλο αλλά και του Ντιέγκο Ριβέρα απεικόνισε τα πρόσωπά τους στις δύο όψεις του χαρτονομίσματος των 500 πέσος, στην έκδοση για τον εορτασμό της 200ής επετείου της ανεξαρτητοποίησης της χώρας και της 100ής επετείου της Μεξικανικής Επανάστασης

Η κριτικός τέχνης Tamsin Wilton έχει τονίσει τη σημασία της Φρίντα Κάλο ως queer καλλιτέχνιδος. Περισσότερο καλλιτεχνικά σημαντική από τις αμφιφυλοφιλικές σχέσεις της Κάλο, σημειώνει η Wilton, ήταν η τολμηρή χρήση κοστουμιών με τα οποία αμφισβητούσε τις παραδοσιακές αντιλήψεις για τη γυναικεία σεξουαλικότητα.

Το 2002 προβλήθηκε αυτοβιογραφική ταινία της Φρίντα Κάλο, η οποία απέσπασε βραβείο Όσκαρ μουσικής και μακιγιάζ για μια εξαιρετικά φροντισμένη παραγωγή, που σκιαγραφήσει με ιδιαίτερα πειστικά τρόπο το πορτρέτο της ιδιόρρυθμης αυτής προσωπικότητας.